Inibizione della neprilisina e del recettore dell’angiotensina: un nuovo paradigma nella terapia (e nella prevenzione?) dello scompenso cardiaco I risultati degli studi PARADIGM-HF, PARAGON e PARAMETER

  • Inibizione della neprilisina e del recettore dell’angiotensina: un nuovo paradigma nella terapia (e nella prevenzione?) dello scompenso cardiaco

aprono diversi scenari potenziali possibili.
Lo scompenso cardiaco è la patologia al primo posto per numero di giornate di ricovero in Italia e la sua prevalenza è in aumento in specie nella popolazione anziana. L’attivazione neuro-ormonale, ed in particolare del sistema renina-angiotensina-adosterone (SRAA) e del sistema nervoso simpatico (SNS) (figura 1) sono i meccanismi patogenetici fondamentali e quindi bersagli per il trattamento e la prevenzione dello scompenso cardiaco (1).

in pazienti con scompenso cardiaco a funzione ventricolare sinistra ridotta e trattamento ottimale (93% con beta bloccante, 80% con diuretico, 55% con antagonisti dell’aldosterone) (3). E’ stata osservata anche una riduzione significativa dei due obiettivi separatamente (mortalità cardiovascolare -20%; prima ospedalizzazione per scompenso -21%). E’ da rilevare che durante lo studio non è stato osservato un aumento degli eventi avversi, ad eccezione dell’ipotensione, ed in particolare dei casi di angioedema (0.2% nel gruppo LCZ696 e 0.1% nel gruppo enalapril). Un altro studio clinico, il PARAGON (Prospective Comparison of LCZ696 with ARB Global Outcome in HF with Preserved Ejection Fraction), è attualmente in corso, per valutare l’efficacia del trattamento con LCZ 696 in 4.300 pazienti scompensati con funzione ventricolare sinistra conservata (frazione di eiezione > 45%) (1). Nell’anziano la rigidità aortica determina un aumento della pressione arteriosa sistolica (PAS), della pressione di pulsazione (PP) e della velocità della propagazione dell’onda di polso (pulse wave velocity, PWV), tutti e 3 parametri indipendenti di eventi cardiovascolari (4,5). L’aumento della rigidità aortica determina, infatti, un maggiore incremento della PAS e della PP centrale rispetto a quella periferica determinando un aumento del post-carico del ventricolo sinistro e un accoppiamento ventricolo-arterioso anormale che favorisce lo sviluppo dell’ipertrofia ventricolare e dello scompenso cardiaco (6). E’ stato dimostrato che la pressione arteriosa centrale, ottenuta con metodica non invasiva, è superiore a quella periferica per stimare il rischio cardiovascolare (7). Nello studio Strong Heart, la PAS centrale (aortica) si è dimostrata un predittore indipendente dell’ipertrofia ventricolare sinistra mentre la PP era un predittore dell’ipertrofia vascolare (8). La simultanea inibizione della NEP e del SRAA potrebbe rappresentare un importante mezzo terapeutico preventivo agendo sulla fisiopatologia dello scompenso, in particolare riducendo la rigidità aortica, la PAS e la PP centrale. Infatti, l’omapatrilat si era dimostrato superiore rispetto all’enalapril nel ridurre la PP centrale (9). L’efficacia antipertensiva del LCZ696 era già stata dimostrata in uno studio su oltre 1.000 pazienti ipertesi (10), nel quale LCZ 696 aveva ridotto maggiormente la PAS, la PP clinica (periferica) e la pressione arteriosa monitorata nelle 24 ore, rispetto al valsartan o all’ inibitore della NEP (AHU377) somministrati separatamente, senza indurre un eccesso di tosse ne casi di angioedema. Risultati analoghi sono stati riportati anche da uno studio condotto in Asia (11). Lo studio PARAMETER (Prospective comparison of Angiotensin Receptor neprilysin inhibitor with Angiotensin receptor blocker Measuring arterial stiffness in the Elderly) ha valutato l’effetto di LCZ696 rispetto ad olmesartan in 454 pazienti ipertesi con età maggiore di 60 anni ed elevata PP (>60 mmHg (12). Lo scopo di questo studio è stato quello di valutare gli effetti a breve ed a lungo termine (12 e 52 settimane) dei due differenti trattamenti sulla pressione arteriosa centrale e la rigidità arteriosa. I pazienti erano randomizzati al trattamento con LCZ696 400 mg o olmesartan 40 mg al giorno. I risultati dello studio sono stati presentati al recente Congresso della Società Europea di cardiologia, svoltosi a Londra. E’ stata dimostrata la superiore efficacia di LCZ696 rispetto a olmesartan nel ridurre la sia la PAS (obiettivo primario: -3.7 mmHg), che la PP centrale (obiettivo secondario: -2.4 mmHg) a 12 settimane (figura 3).
trattamento, con un effetto più evidente nelle ore notturne. Non è stata invece osservata alcuna differenza significativa nelle riduzione della PAS centrale (-1.5 mmHg) e periferica (-1.6 mmHg) dopo 52 settimane, un risultato che è probabilmente legato all’assunzione della terapia di associazione (consentita dal disegno dello studio per ottenere il controllo dei valori pressori a lungo termine) con amlodipina o idroclorotiazide, che erano stati assunti in maggior percentuale dai pazienti sottoposti a terapia con olmesartan. Non è stata osservata una differenza significativa nella PWV carotido-femorale tra i due trattamenti sia alla 12° che alla 52° settimana. Tuttavia, una sub-analisi, eseguita nei pazienti con PWV elevata alla misurazione basale, ha dimostrato che il trattamento con LCZ 696 tendeva a ridurre maggiormente la PWV rispetto a quello con olmesartan, sia alla 12° che alla 52° settimana, con l’ effetto osservato a lungo termine nonostante la riduzione simile dei valori di pressione arteriosa centrale e periferica. Anche in questo studio il trattamento con LCZ 696 è stato ben tollerato con un’ incidenza di eventi avversi simile al trattamento con olmesartan. In conclusione, i risultati dello Studio PARADIGM indicano che la simultanea inibizione della NEP e del recettore AT1 dell’angiotensina II debba rappresentare un nuovo paradigma per il trattamento dello scompenso cardiaco in pazienti con funzione ventricolare sinistra ridotta. I risultati degli studi in corso valuteranno anche l’efficacia del LCZ 696 nei pazienti con funzione ventricolare sinistra conservata, mentre l’efficacia dimostrata nel ridurre la PAS centrale nei pazienti ipertesi anziani dello studio PARAMETER suggerisce un possibile vantaggio anche nella prevenzione dello scompenso cardiaco attraverso la regressione delle alterazioni vascolari che giocano un ruolo centrale nella fisiopatologia dello scompenso.

Lorenzo Ghiadoni
Università di Pisa

Bibliografia:
1. Braunwald, E. J j Am Coll Cardiol. 2015; 65:1029–41.
2. Packer M, et al. Circulation 2002; 106:920–6.
3. McMurray JJV, N Engl J Med 2014;371:993–1004.
4. Mancia G, et al. J Hypertens. 2013;31:1281-1357.
5. Vlachopoulos C, et al. J Am Coll Cardiol 2010;55:1318–1327.
6. Laurent S, et al. Eur Heart J 2006, 27:2588–2605.
7. Vlachopoulos C, et al. Eur Heart J 2010; 15:1865-1871.
8. Roman MJ, et al. J Hypertens 2010;28:384–8.
9. Mitchell GF, et al. Circulation 2002;105:2955–61.
10. Ruilope LM, et al. Lancet 2010; 375:1255–66.
11. Kario K, et al. Hypertension 2014;63: 698–705.

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