La Troponina : come orientarsi nel labirinto delle eziologia

  • La Troponina : come orientarsi nel labirinto delle eziologia

Tutti noi siamo abituati a usare il dosaggio di troponina e mioglobina nella diagnosi delle sindromi coronariche acute [1], ma ci sono situazioni in cui i risultati del loro dosaggio sono molto difficili da interpretare.
“Forse abbiamo un problema…. il paziente alcolista di questa mattina, quello delle 2, ha un infarto, ha 0.20 di troponina!!” Nel nostro PS gli esami di laboratorio vengono inviati a un’unica stampante, collegata direttamente con il laboratorio, così, spesso, i nostri infermieri ci danno qualche anticipazione sui risultati. Ma siamo proprio sicuri che il nostro paziente abbia realmente un infarto (specificando che il suo ECG non è diagnostico)? Non potrebbe esserci un’altra spiegazione dell’aumento della sua troponina?
Nel 2007 un documento congiunto di American Heart Association, European Society of Cardiology, American College of Cardiology Foundation e World Heart Foundation ha evidenziato l’efficacia del dosaggio della Troponina nel riconoscimento delle condizioni di necrosi miocardica, sottolineando tuttavia che, nel caso di un aumento isolato dell’enzima, in assenza di segni/sintomi clinici di ischemia, altre cause di aumento della troponina debbano essere tenute presenti. La miglior accuratezza predittiva per le elevazioni di troponina si ottiene infatti utilizzando il 99° percentile del limite superiore della popolazione normale di riferimento [1, 2].
Innanzitutto quale troponina dosa il nostro laboratorio? In effetti di troponina non ce n’è una sola: si tratta di un complesso di tre proteine (C, T e I) presente all’interno dell’apparato sarcomerico del miocardio, che controlla la contrazione in risposta all’aumento della concentrazione di calcio.
Attualmente è possibile dosare sia la troponina T che la I, ma mentre esiste un solo metodo per la misurazione della troponina T, c’è ampia scelta di metodi per la I. [3]
Fino a poco tempo fa nessuno dei kit in commercio era in grado di rispondere alle esigenze espresse dal documento AHA-ESC-ACCF-WHF, ma da qualche anno le case farmaceutiche hanno iniziato a commercializzare kit con elevatissima sensibilità, in grado di rispondere a tali richieste (le famose troponine “ultrasensibili”).
Compatibilmente con l’ampio numero di kit disponibili, la sensibilità dei vari metodi disponibili per il dosaggio della Troponina I può avere una grande variabilità in termini di sensibilità.[4]
Questo fa sì che esistano differenze nei livelli di “cut-off”. [5]
E’ bene ricordare che esistono anche i cosiddetti metodi “point-of-care” che forniscono risultati entro 15-20 minuti (i metodi “tradizionali” invece necessitano di 60-90 minuti): con il conseguente rischio di un numero superiore di falsi negativi.[6]
Tuttavia il dosaggio di una troponina richiesto in maniera non mirata può complicarci la vita! Il riscontro di un valore elevato di troponina (soprattutto se non previsto) è comunque da spiegare!!!

– Trauma cardiaco: un aumento della troponina dopo trauma diretto è stato correlato ad un aumentato rischio di aritmie, tuttavia, i livelli di Tn non sembrano correlare con la prognosi di questi pazienti. [8, 15, 16]

– Danni miocardici indotti da tossine biologiche (rare in Italia): comprendono lesioni cardiache dovute a morso di serpente (che può causare la sindrome di Kounis, un’ angina allergica) [17], a puntura di medusa (che causa la sindrome di Irukandji in cui l’aumento della TnI è presente nel 22% dei pazienti) e a puntura di scorpione. L’aumento della troponina in queste condizioni è causato in genere da vasospasmo coronarico causato dalle tossine rilasciate al momento del contatto. [8]
E poi, siete certi di ricordarvi tutti i casi in cui si ha un aumento della troponina? Solo le sindromi coronariche acute?
Ci proponiamo di seguito di passare in rassegna le possibili cause di aumento della troponina diverse dall’IMA:

– embolia polmonare massiva o moderata. L’incremento della troponina è causato, verosimilmente, dall’aumento della richiesta di ossigeno del ventricolo destro, che porta a dilatazione ed ischemia. L’aumento della troponina è associata a una prognosi avversa con un OR di 7 (IC 2.4-20.4). [7-9]

– Dissecazione aortica: la dissecazione aortica può essere associata a microinfarto miocardico, che spiega l’aumento della TnI; in termini prognostici un aumento del marker non riflette necessariamente una prognosi negativa.[7, 8, 10]

– Ipertrofia del ventricolo sinistro: l’aumento dello stress di parete e della richiesta di ossigeno miocardico può alterare la permeabilità delle membrane plasmatiche e causare dispersione della TnI (indice quindi di mionecrosi). [7]

– Tachicardie: durante le tachicardie, sia sopraventricolari che ventricolari, il rilascio tessutale di troponina aumenta, forse per l’incremento della domanda di ossigeno da parte del tessuto miocardico ed alla ridotta disponibilità per il miocardio (la diastole è ridotta), oppure per un meccanismo di vasospasmo a livello delle arterie coronarie. La durata della tachicardia non sembra correlata all’entità dell’aumento della troponina: al contrario, l’aumento della TnI (>0.06 ng/ml – HR 3.7, IC 1.22-11.1), insieme all’anamnesi di malattia cardiovascolare (HR 2.1, CI 0.78-5.50) ed alla presenza di una frazione di eiezione <50% (HR 2.2, CI 0.76-6.34), rappresentano i predittori più indicativi di successivi eventi cardio-vascolari avversi (IMA o riospedalizzazione o decessi per altra acusa causa cardiaca). [7, 9]

– Ponte miocardico (myocardial bridging): livelli elevati di TnT possono essere causati da vasocostrizione transitoria durante la sistole (e più raramente durante la diastole) che diminuisce l’apporto di sangue soprattutto nei periodi di maggiore domanda (in analogia a quanto ipotizzato per la tachicardia) e porta a mionecrosi. [7]

– Patologie valvolari aortiche (per aumento della tensione di parete miocardica). [7]

– Insufficienza cardiaca: l’aumento della TnT (anche se la sua specificità cardiaca è minore di quella della TnI, come dimostrato in un lavoro di Tsatamoto e collaboratori [11]) è stato correlato con una maggiore severità di malattia e con una prognosi peggiore; l’aumento della troponina in questa patologia si ritiene causato dal rimodellamento ventricolare, da fattori neuroumorali, dalla presenza di malattia delle arterie coronarie o da anormalità del flusso coronarico. [7, 8, 11]
– Miocarditi e pericarditi: l’aumento delle troponine è correlato alla necrosi multifocale dei miociti, associata ad una diffusa presenza di anticorpi antimiosina. La troponina è un marker più sensibile per la diagnosi di miocardite rispetto al CK-MB , ma, così come per la pericardite, il suo valore non ha valore prognostico definito. [7, 8, 12]

– Cardiomiopatie primitive: nelle forme dilatative, valori più elevati di troponina correlano significativamente con una sopravvivenza minore; nelle forme infiltrative (come l’amiloidosi cardiaca) la troponina si è dimostrata il migliore predittore di sopravvivenza, anche rispetto all’ecocardiogramma e alla frequenza di episodi di scompenso cardiaco congestizio, permettendo, potenzialmente, di stratificare il rischio di complicanze. [7, 8, 13, 14]

Altre condizioni di patologia non primitivamente cardiaca possono essere associate ad un aumento dei livelli circolanti di troponina, originando quindi risultati difficili da interpretare (non dei falsi positivi):

– Sepsi, IL1, IL6), il danno miocardico diretto dei radicali dell’ossigeno prodotti dal processo infettivo e da neutrofili attivati, macrofagi e cellule endoteliali [18]. Nella sepsi l’aumento della troponina ha un valore prognostico sfavorevole e correla con la gravità clinica della sepsi, con il rischio di mortalità e con la durata del ricovero in terapia intensiva. [7, 8]a: pazienti con shock settico hanno spesso un aumento delle troponine in assenza di sindrome coronarica acuta; diversi sono i meccanismi chiamati in causa per spiegare questo aumento: l’ischemia da discrepanza, l’azione di alcune citochine (come ad es. TNF

– BPCO: spesso i pazienti con esacerbazione di bronchite cronica si presentano in PS con una dispnea che può essere posta in diagnosi differenziale con una sindrome coronarica acuta (e pertanto può venire richiesto il dosaggio della troponina); il riscontro di valori elevati di TnI in DEA correla con lo sviluppo di complicanze durante il decorso di malattia, compresa la necessità di ventilazione non invasiva (la cui probabilità è ridotta del 63% nei pazienti senza rialzo della TnI). Il meccanismo eziopatogenetico alla base dell’aumento del marker sembra essere lo stiramento delle fibre miocardiche del ventricolo destro. [7, 8, 19]
– Intossicazione da CO: un aumento della TnI è stato riportato in circa 1/3 dei pazienti intossicati ed è dovuto all’ipossia miocardica causata dal legame del CO a livello cellulare. [8]

– Emorragia subaracnoidea: grandi concentrazioni di catecolamine sono rilasciate in circolo dopo l’evento acuto, con rischio di lesioni miocardiche ed eventuale edema polmonare neurogeno; un incremento delle troponine sieriche è associato a un aumentato rischio di complicanze cardiopolmonari [7, 8]

– Ictus ischemico: l’aumento della TnI è un fattore prognostico avverso (aumentato rischio di permanenza in terapia intensiva, di complicanze e di mortalità).[7, 8, 20, 21]

– Emorragia cerebrale: l’aumento del livello delle troponine non sembra influenzare la prognosi, almeno a breve termine. [7, 8, 22, 23]

– Epilessia e crisi comiziali: resta ancora da determinare il significato prognostico dell’aumento delle troponine. [7, 8, 24, 25]

– Rabdomiolisi: l’aumento della troponina rilevato in questa patologia è scarsamente correlato con il picco di CK, si ritiene pertanto che sia piuttosto correlato alle specifiche cause di rabdomiolisi (abuso di sostanze, sepsi, ipotensione….); in termini prognostici l’aumento del marker è associato ad una ospedalizzazione più lunga e ad una più elevata morbidità. [26, 27]

– Eclampsia e pre-eclampsia: l’aumento della TnI è correlato con la presenza di proteinuria. [7, 8, 28]

– Polimiositi e dermatomiositi: i marker cardiaci sono spesso aumentati in tali situazioni, le troponine possono essere d’aiuto per la diagnosi differenziale tra danno dei miociti cardiaci o scheletrici. [8, 29-31]

– Esercizio fisico estremo e prolungato: concentrazioni elevate di TnI sono state riportate in soggetti sottoposti a stress fisici prolungati, con una prevalenza variabile dal 26 al 34%. Tuttavia in uno studio di Urhausen e collaboratori solo un soggetto su 21, a 3 mesi dall’evento, ha evidenziato la persistenza di un danno miocardico. [8, 32, 33]

– Insufficienza renale: in pazienti affetti da insufficienza renale la TnT è risultata più frequentemente elevata, in assenza di sindrome coronarica acuta, rispetto alla TnI. Pertanto, si è ipotizzata una maggiore specificità della TnI quale marcatore di danno miocardico nei pazienti con insufficienza renale; sono state formulate diverse ipotesi per spiegare l’aumento delle troponine in questi pazienti, ma nessuna esaustiva: le più condivise fanno riferimento alla miopatia indotta dall’uremia, alla presenza di aree di micro necrosi miocardicata silenti, all’ipertrofia del ventricolo sinistro o a meccanismi di apoptosi. [34, 35]

– Ipotiroidismo. [36]

– Chemioterapia: alcuni farmaci utilizzati in campo oncologico (in particolar modo le antracicline) sono responsabili dell’insorgenza di cardiomiopatia dilatativa/ipocinetica. Cardinale e Sandri hanno evidenziato come il dosaggio della TnI permetta di stratificare i pazienti in categorie di rischio per lo sviluppo di cardiomiopatie e trattarli di conseguenza. [37]

– Falsi positivi: la presenza di fattore reumatoide (FR) riscontrabile nel 5% della popolazione sana, è associata ad un aumento della TnI nell’1% dei pazienti. L’eccesso di fibrina, attribuita alla presenza di microcoaguli nel sangue, è un’altra causa di pseudo-aumento dei livelli di TnI. [7, 8]

– Falsi negativi: la presenza di anticorpi anti-troponina può interferire con il dosaggio della troponina e ritardare la diagnosi appropriata in diverse emergenze cardiologiche, quindi è opportuno tenere in considerazione quest’eventualità e mantenere un alto sospetto clinico in presenza di sintomi compatibili con la presenza di cardiopatia ischemica. [38]

In conclusione, molte patologie cardiache in aggiunta all’IMA ed anche malattie non primitivamente cardiache possono essere associate ad un aumento dei livelli circolanti di troponina. Perciò, prima di fare una diagnosi errata di infarto, in particolare di fronte ad un paziente asintomatico per dolore toracico o equivalenti anginosi, ma con un aumento della troponina, è bene ricordarsi di verificare alcuni elementi:

– Qual è l’entità dell’aumento della troponina?
– Qual è il cut off del vostro laboratorio?
– Com’è l’ECG del vostro paziente?
– Quali sintomi ha avuto? Qual è il suo chest pain score?
– Quali altre potenziali condizioni potrebbero aver determinato l’aumento della troponina?
Articolo di Emanuele Pivetta, MD,Davide Lison, MD Medicina d’Urgenza AOU San

Giovanni Battista – Molinette; Enrico Lupia, MD Medicina d’Urgenza AOU San

Giovanni Battista – Molinette e Università di Torino

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