Il trial randomizzato in doppio cieco PEGASUS-TIMI 54 (Prevention of Cardiovascular Events in Patients with Prior Heart Attack Using Ticagrelor Compared to Placebo on a Background of Aspirin-Thrombolysis in Myocardial Infarction 54)

Il trial randomizzato in doppio cieco PEGASUS-TIMI 54 (Prevention of Cardiovascular Events in Patients with Prior Heart Attack Using Ticagrelor Compared to Placebo on a Background of Aspirin-Thrombolysis in Myocardial Infarction 54) ha valutato l’efficacia di una strategia di duplice antiaggregazione con un moderno inibitore del recettore P2Y12, il ticagrelor, in pazienti con pregresso infarto del miocardio a distanza di almeno un anno dall’evento acuto.

PegasoLo studio, che ha coinvolto oltre 1000 centri di 31 paesi, ha arruolato 21162 pazienti con storia di infarto miocardico verificatosi da 1 a 3 anni prima ed almeno uno dei seguenti fattori di alto rischio: età ≥65 anni, diabete in terapia farmacologica, malattia multivasale o insufficienza renale cronica. I pazienti sono stati randomizzati in rapporto 1:1 a ricevere ticagrelor alla dose di 90 mg bid o 60 mg bid o placebo. Al momento dell’arruolamento, tutti i pazienti assumevano terapia antiaggregante con aspirina a basso dosaggio. L’endpoint primario di efficacia era rappresentato da un composito di morte cardiovascolare, infarto miocardico o ictus, mentre l’endpoint primario di sicurezza comprendeva gli episodi di sanguinamento maggiore secondo la classificazione TIMI.

Entrambi i dosaggi 90 e 60 mg bid di ticagrelor si sono dimostrati efficaci nell’indurre una maggiore riduzione dell’incidenza dell’endpoint primario a 3 anni rispetto al placebo (7.85% nel gruppo 90 mg, 7.77% nel gruppo 60 mg e 9.04% nel gruppo placebo; HR per ticagrelor 90 mg vs placebo: 0.85, IC 95% 0.75-0.96; p=0.008; HR per ticagrelor 60 mg vs placebo: 0.84; IC 95% 0.74-0.95; p=0.004). Anche il tasso di mortalità cardiovascolare è risultato inferiore, seppur in maniera non statisticamente significativa, con entrambi i dosaggi di ticagrelor rispetto al placebo, così come l’incidenza di infarto miocardico (4.4% nel gruppo 90 mg, 4.5% nel gruppo 60 mg e 5.25% nel gruppo placebo; p=0.01 e p=0.03 rispettivamente). Nel gruppo ticagrelor 60 mg è stata osservata una maggiore riduzione dell’incidenza di ictus rispetto al gruppo placebo (1.47 vs 1.94%; p=0.03), mentre non sono state rilevate differenze significative tra il gruppo ticagrelor 90 mg e il gruppo placebo (1.61 vs 1.94%; p=0.14). La mortalità per ogni causa è stata analoga con entrambi i dosaggi di ticagrelor in rapporto al placebo. L’incidenza di sanguinamenti maggiori TIMI è risultata più elevata con entrambi i dosaggi di ticagrelor rispetto al placebo (2.60% nel gruppo 90 mg, 2.30% nel gruppo 60 mg e 1.06% nel gruppo placebo; HR per ticagrelor 90 mg vs placebo: 2.69, IC 95% 1.96-3.70; p<0.001; HR per ticagrelor 60 mg vs placebo: 2.32; IC 95% 1.68-3.21; p<0.001). I risultati del PEGASUS, presentati da Marc Sabatine del Brigham and Women’s Hospital di Boston e pubblicati all’indomani di ACC 2015 sul New England Journal of Medicine, dimostrano quindi che, in pazienti con pregresso infarto miocardico, la somministrazione della duplice antiaggregazione con aspirina e ticagrelor a lungo termine è efficace nel ridurre la mortalità cardiovascolare e l’incidenza di infarto e ictus, a fronte tuttavia di un incremento delle complicanze emorragiche.

L’aspetto positivo di questo studio risiede nell’aver documentato che la duplice terapia antiaggregante con aspirina e ticagrelor (ad entrambi i dosaggi di 60 e 90 mg) si associa ad una riduzione significativa di ciascuna componente dell’endpoint primario di efficacia. Oltre un quarto dei pazienti aveva avuto l’evento infartuale almeno 5 anni prima e le curve di Kaplan-Meier divergono progressivamente nel tempo, a dimostrazione di una continua riduzione dell’endpoint primario. A fronte di questa efficacia certa, vi è un incremento dei sanguinamenti maggiori secondo la classificazione TIMI, con un aumento del rischio di circa 2 volte. Tuttavia, è importante sottolineare che per entrambi i dosaggi di ticagrelor non sono state osservate variazioni significative relativamente alle emorragie intracraniche o potenzialmente fatali, deponendo per una strategia di anticoagulazione sicura nei confronti del rischio emorragico temibile. Inoltre, solamente l’8% dei pazienti che ha sviluppato un evento emorragico ha abbandonato la terapia, laddove nei rimanenti casi è stato possibile proseguire il trattamento, a conferma che l’evento emorragico era di entità tale da consentirne la completa risoluzione.

In considerazione del fatto che la dose di ticagrelor 60 mg bid è risultata associata ad tassi inferiori di sanguinamenti maggiori, dispnea e sospensione della terapia, in futuro la prosecuzione della duplice antiaggregazione con ticagrelor ad un dosaggio più basso rispetto a quello comunemente impiegato nella fase acuta (90 mg bid) sembra costituire la strategia più appropriata da mettere in atto a distanza dell’evento acuto nei pazienti con pregresso infarto del miocardio.