Peggioramento della funzione renale con warfarin rispetto a dabigatran

Un’analisi post-hoc dello studio RE-LY ha esplorato la progressiva diminuzione della funzione renale nei pazienti con FA randomizzati al dabigatran o al warfarin fornendo interessanti risultati.

L’efficacia del warfarin nella riduzione del rischio tromboembolico in pazienti con fibrillazione atriale (FA) è straordinariamente ben nota. Una metanalisi di studi clinici controllati condotti con warfarin contro placebo in pazienti con FA non valvolare ha dimostrato una riduzione del rischio di ictus cerebrale del 64%, dell’ictus ischemico del 67% e della mortalità da tutte le cause del 26% con warfarin rispetto al placebo.1 Tuttavia, alcuni studi clinici e sperimentali condotti negli ultimi anni hanno evidenziato che il warfarin, accanto all’effetto anticoagulante secondario all’inibizione della sintesi dei fattori II, VII, IX e X a livello epatico, potrebbe indurre fenomeni avversi, consistenti in processi di calcificazione della parete arteriosa in vari organi, con conseguenze cliniche potenzialmente importanti. In particolare, vi sono dimostrazioni che il warfarin può indurre calcificazioni delle arterie renali e delle arterie coronarie, addirittura favorendo l’instabilizzazione della placca. E’ stato ipotizzato che un possibile meccanismo aggiuntivo del danno renale da warfarin potrebbe consistere in episodici fenomeni emorragici a livello glomerulare. Per comprendere l’influenza del warfarin sui processi di calcificazione, dobbiamo prendere in esame la Matrix Gla Protein (MGP), una piccola (10-kD) proteina presente nella matrice extracellulare sintetizzata in molti organi e apparati (ossa, cartilagine, cuore e reni), incluse le cellule muscolari lisce della parete dei vasi (figura 1). La principale funzione della MGP è l’inibizione della deposizione di calcio nella matrice extra-cellulare. Tuttavia, la MGP può svolgere tale funzione (forma ‘biologicamente attiva’) soltanto dopo carbossilazione dei suoi residui di acido glutammico da parte dell’enzima gamma-carbossilasi (GGCX), la cui attività è stimolata dalla Vitamina K (figura 2). Peraltro, la Vitamina K stimola la sintesi di fattori II, VII, IX e X con analogo meccanismo di azione. Una volta carbossilata, la MGP si lega agli ioni calcio, limitando la loro deposizione nell’interstizio. E’ noto che animali knock-out per MGP sviluppano massive calcificazioni e muoiono dopo pochi mesi di vita per rottura dell’aorta. E’ importante realizzare che l’attività Vitamina-K dipendente della MGP sembra essere l’unico mezzo realmente efficace per prevenire fenomeni di calcificazione all’interno della parete vasale.2 Un’evidenza indiretta di quanto detto sopra viene da una recente analisi post-hoc dello studio RE-LY (Randomized Evaluation of Long-Term Anticoagulation TherapY), che ha esplorato la progressiva diminuzione della funzione renale nei pazienti con FA randomizzati al dabigatran o al warfarin.3 Su 18.113 pazienti inizialmente randomizzati, 16.490 hanno avuto una determinazione della velocità di filtrazione glomerulare (VFG) al basale e dopo almeno 1 anno di follow-up. La VFG, calcolata con metodo CKD-EPI, si è ridotta in entrambi i gruppi. Tuttavia, dopo un periodo medio di 30 mesi, la riduzione della VFG è stata magione nel gruppo Warfarin (-3,68 ml/min) che nel gruppo Dabigatran 110 mg (-2,57 ml/min; p=0,0009) e nel gruppo Dabigatran 150 mg (-2,46 ml/min; p=0,0002). Una riduzione della VFG > 25% è risultata meno frequente con Dabigatran 110 mg (p=0.017) e Dabigatran 150 (p=0,0056) che con Warfarin a 18 mesi. I pazienti con INR medio più elevato hanno mostrato un peggioramento più veloce della funzione renale rispetto ai pazienti con INR meno elevato. Analogamente, i pazienti diabetici ed i precedenti utilizzatori di Warfarin hanno mostrato un maggiore peggioramento della funzione renale quando confrontati, rispettivamente, con i non diabetici ed i naive.3 Il pattern di progressivo peggioramento della funzione renale non è stato analogo nei tre gruppi di trattamento (p per interazione < 0,0001). In altri termini, la funzione renale è peggiorata di più con dabigatran che con warfarin nelle fasi iniziali dello studio, per poi mostrare una progressiva tendenza di segno opposto nella restante parte dello studio.3 Questo studio, per quanto rilevante ed innovativo, ha alcune limitazioni: 1) si tratta di un’analisi post-hoc; 2) la durata del periodo di follow-up è stata relativamente breve (12-37 mesi); 3) l’analisi è stata eseguita in un sottogruppo di pazienti con determinazioni multiple della VFG; 4) fattori confondenti non identificati (terapie concomitanti, indagini invasive, etc) potrebbero avere influito sui risultati. Inoltre, pur dimostrando una differenza significativa tra Warfarin e Dabigatran in termini di velocità di peggioramento della funzione renale, le differenze assolute tra i trattamenti sono risultate piuttosto esigue (la riduzione media della VFG è stata nell’ordine di 1 ml/min/anno, un po’ maggiore nei pazienti con diabete mellito). Tuttavia, è innegabile che la funzione renale tenda a deteriorare in minor misura con Dabigatran che con Warfarin, e di ciò dobbiamo tenere conto nella scelta del trattamento anticoagulante. In ogni caso, tutti i pazienti in terapia anticoagulante dovrebbero essere sottoposti a periodici controlli della funzione renale, almeno 1-2 volte per anno. E’ ironico constatare, come fanno notare Asinger e Shroff in un loro Commentary a questo studio,4 che nella pratica clinica siamo costretti a preferire il Warfarin al Dabigatran proprio nei pazienti con maggiore compromissione della funzione renale, nei quali il Dabigatran è controindicato. In questi pazienti, il warfarin potrebbe contribuire ad un ulteriore progressivo deterioramento della funzione renale. E’ evidente, a questo punto, che i risultati dello studio andrebbero validati in indagini prospettiche appositamente disegnate.

Paolo Verdecchia, Adolfo Aita
Ospedale di Assisi, Unità Operativa Complessa di Medicina.

Bibliografia essenziale
1. Hart RG, Pearce LA and Aguilar MI. Adjusted-dose warfarin versus aspirin for preventing stroke in patients with atrial fibrillation. Ann Intern Med. 2007;147:590-2.
2. Schurgers LJ, Cranenburg EC and Vermeer C. Matrix Gla-protein: the calcification inhibitor in need of vitamin K. Thromb Haemost. 2008;100:593-603.
3. Bohm M, Ezekowitz MD, Connolly SJ, Eikelboom JW, Hohnloser SH, Reilly PA, Schumacher H, Brueckmann M, Schirmer SH, Kratz MT, Yusuf S, Diener HC, Hijazi Z and Wallentin L. Changes in Renal Function in Patients With Atrial Fibrillation: An Analysis From the RE-LY Trial. J Am Coll Cardiol. 2015;65:2481-93.
4. Asinger RW and Shroff GR. Atrial Fibrillation and Renal Function: How High Is the Price of Anticoagulation? J Am Coll Cardiol. 2015;65:2494-5.